Alcune ore dopo aver ucciso il Generale Shepherd, il Capitano John Price e Nikolai tentano di far evacuare John "Soap" MacTavish, in fin di vita dal Sito Hotel Bravo, Afghanistan, e raggiungono un luogo sicuro gestito dagli alleati lealisti di Nikolai nello stato di Himachal Pradesh, in India. Mentre Soap riceve cure mediche, le truppe di Vladimir Makarov cercano di uccidere i tre assaltando il luogo sicuro. Un ex soldato Spetsnaz, Yuri, aiuta Price a dare assistenza medica a Soap, e lo accompagna in un percorso sicuro fino ad un punto di estrazione fuori dal paese. Insieme, i quattro sono tutto ciò che rimane della rinnegata Task Force 141. Si segue la pista di Makarov fino ad un affare d'armi in Sierra Leone e un signore della guerra in Somalia, mentre armi chimiche sono state inviate a Parigi, Berlino, Londra e resto d'Europa che esplodono facendo centinaia di vittime, permettendo così l'invasione del continente da parte della Russia.

Nel frattempo, l'invasione russa degli Stati Uniti continua, culminata nella battaglia di Manhattan, a New York. Le azioni di una squadra della Delta Force chiamata "Metal", composta dal Sergente Derek "Frost" Westbrook, Grinch, Truck e il loro ufficiale superiore Sandman, costringono i russi a ritirarsi dalla città. Il 3 ottobre, il Presidente russo Boris Vorshevsky annuncia di voler firmare un accordo di pace con gli Stati Uniti ad Amburgo, in Germania. Il piano è deragliato quando gli uomini di Makarov dirottano l'aereo, obbligandolo ad un atterraggio di fortuna. L'agente dell'FSO (Servizio Federale di Protezione) russo Andrei Harkov cerca di mettere al sicuro il Presidente, ma viene ucciso quando Makarov in persona esce dall'elicottero per l'evacuazione. Makarov rapisce il Presidente e prova a fare lo stesso anche con sua figlia, Alena, per ottenere l'accesso all'arsenale nucleare russo. Intanto il Team Metal riesce a salvare il vicepresidente americano ad Amburgo e sventa un attacco chimico a Parigi e, grazie a dei dati di intelligence forniti da Price, localizza Makarov a Praga, dove quest'ultimo sta per convocare un meeting coi suoi principali consiglieri.

Una volta a Praga, la Task Force 141 tenta di assassinare Makarov. Tuttavia il piano fallisce,Kamarov(il comandante della resistenza ceca)viene catturato,Price riesce a fuggire dall'edificio, e Makarov rivela di conoscere Yuri personalmente. Durante la fuga Soap, prima di morire per le ferite riportate, dice a Price che Makarov conosce Yuri. Lui spiega di essere stato un ultranazionalista e di essere stato presente con Makarov. Yuri convince Price del fatto che i due stiano lottando per lo stesso obiettivo, e Price decide per il momento di mantenere la sua alleanza con Yuri.

Venuti a conoscenza della prigionia di Vorshevsky, Price e Yuri avvisano il Team Metal riguardo a un piano ultranazionalista per rapire Alena da un luogo sicuro a Berlino. Il Team Metal fallisce nell'impedire il rapimento, ma riesce a rintracciare gli uomini di Makarov fino ad una miniera di diamanti in Siberia. Il Team Metal e la Task Force 141 danno il via ad un'operazione congiunta per salvare il presidente Vorshevsky e la figlia prima che Makarov possa avere accesso ai codici di lancio nucleari. Le loro azioni assicurano la sicurezza del Presidente Vorshevsky e di Alena, ponendo così fine al conflitto tra Stati Uniti e Russia. Alla fine della missione, però, Sandman, Grinch e Truck vengono uccisi dall'esplosione della miniera.

Con la guerra finita, Price e Yuri si mettono sulle tracce di Makarov fino all'Hotel Oasis (liberamente ispirato al Burj al-Arab di Dubai) negli Emirati Arabi Uniti, attaccandolo con armature pesanti e col supporto elettronico di Nikolai. Sul tetto dell'hotel, Makarov cerca di scappare a bordo di un elicottero, ma Price ci salta sopra facendo schiantare il mezzo sul tetto. Uno stordito Makarov si prepara ad uccidere Price, anch'egli ferito, ma viene fermato da Yuri, che Makarov riesce però ad uccidere. Price sfrutta la situazione a suo vantaggio attaccando Makarov, legandogli un cavo intorno alla gola in un cappio e rompendo il soffitto in vetro del tetto, in modo da impiccarlo. Price sopravvive alla caduta e il gioco termina mentre si accende tranquillamente un sigaro osservando il cadavere di Makarov.